盤點 | 紅細胞療法(RCT):顛覆性技術的創新戰場

2018年是生物科技公司集中爆發的一年,其中Rubius Therapeutics憑借2.77億美元的IPO融資額,再次點燃沉寂已久的紅細胞治療領域。紅細胞技術為什么能夠異軍突起,而Rubius又為何能在行業中脫穎而出,僅憑借臨床前產品線,就一舉拿下去年NASDAQ第二大生物技術公司IPO的寶座?今天,小編將為大家帶來紅細胞技術公司盤點。


紅細胞數量占機體細胞的25%,其主要功能是運輸氧氣和二氧化碳,其他的功能似乎并不多,這些細胞沒有細胞核,無法進行復制,一旦產生后,經過4個月就會死亡。過去四十多年來,紅細胞已經被探索用于許多藥物的遞送,包括從體外模型,小動物模型,靈長類動物模型,以及在病人的臨床研究中。將紅細胞(RBCs)作為一種獨特的藥物載體系統(圖1),能夠極大地增強藥物動力學,改善藥效,并利用負載藥物調節機體的免疫反應。


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圖1 紅細胞藥物遞送系統的不同策略

(來源:Adv. Drug Deliver. Rev. 2016, 106: 90)


正是由于紅細胞具有天然的生物相容性、高通量的負載、低免疫原性、完全的生物可降解性,能夠實現120天長效循環,以及無核不癌變等眾多優點,因而,基于紅細胞技術(Red-Cell Therapeutics,RCT)發展出多家獨特的技術平臺和臨床候選藥物(表1)

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表1 紅細胞藥物遞送技術研發公司一覽(來源: Cortellis)


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新銳名稱:EryDel

新銳技術:低滲負載技術


一家利用人體成熟紅細胞遞送藥物的醫療診斷公司,主要平臺為成熟紅細胞低滲負載技術(圖2)其產品線主要為處于臨床III期的Dex 21-P藥物(臨床試驗號:NCT03563053和NCT02770807),該體系將地塞米松磷酸鈉負載到自體紅細胞中治療共濟失調毛細血管擴張癥,負載地塞米松磷酸鈉(DSP)的紅細胞隨機注入健康的受試者。藥物在1小時達到峰值,可以檢測到地塞米松的持續釋放存活特性,紅細胞在體內24小時的平均回收率約為75%,負載藥物的紅細胞平均壽命約為86天,藥物對血液學、生化指標無明顯影響,未見嚴重不良反應。


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圖2 低滲負載技術示意圖(來源:EryDel官網)


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新銳名稱:Erytech

新銳技術:紅細胞包覆酶和抗原技術


通過自有ERYCAPS平臺(視頻)開發紅細胞候選產品,旨在治療急性髓系白血病,急性淋巴細胞白血病,胰腺癌和非霍奇金淋巴瘤等疾病。ERYCAPS是一種創新、多用途的方法,具有顯著優點:

1)延長存留時間:紅細胞是生物相容性載體,在體內的半衰期約為一至二個月。這種較長的半衰期允許封裝的治療藥物在體內停留更長的時間,從而在較低的劑量和較少的注射頻率的情況下,增加治療的持續時間和潛在療效;

2)減少副作用的風險:紅細胞膜保護身體免受被包裹藥物引起的相關毒性,減少潛在的副作用,如過敏等;

3)高度可重復性和快速周轉:其封裝工藝旨在以高度可重復性、可靠和快速的方式生產批次裝載的紅細胞,可以在開始生產的24小時內完成;

4)ERYCAPS技術可以封裝多種分子,從大小為1kD到500kD范圍內的大小分子,均具有廣泛的適用性。



視頻: ERYCAPS技術平臺演示

(來源:Erytech官網)


Erytech開發的臨床三期藥物Eryaspase(紅細胞內包封L-天冬酰胺酶)在體內的終末半衰期為3周。目前,該藥物聯合化療已經開展了在轉移性胰腺癌(臨床試驗號:NCT03665441),轉移性乳腺癌(臨床試驗號:NCT03674242)以及急性淋巴性白血病(臨床試驗號:NCT01518517)的研究,臨床結果尚未公布。


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新銳名稱:Orphan Technologies

新銳技術:胸苷磷酸化酶的包覆


一家致力于開發新的治療方法,以顯著改善罕見的高半胱氨酸尿癥和相關疾病的公司。高半胱氨酸尿癥是一種遺傳性疾病,其特征是心血管、骨骼、神經和眼科并發癥。其中候選藥物OT-58是一種經過紅細胞改良的重組酶療法,被用來降低血漿和組織中同型半胱氨酸的水平,目前處于臨床I期招募中(臨床試驗號:NCT03406611),主要評估藥物的安全性,耐受性、藥代動力學、藥效學以及對臨床療效的影響。


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新銳名稱:Anokion

新銳技術:利用靜脈注射蛋白附著在循環的紅細胞表面上至細胞死亡,向免疫細胞呈遞抗原,誘導耐受


一家專注于自身免疫疾病的創新生物公司。Ankion的技術平臺是依賴紅細胞天然耐受機制來治療自身免疫疾病。該平臺將自身免疫相關的抗原結合到紅細胞表面一種特有的糖蛋白glycophorin A(圖3)上。紅細胞經歷正常死亡之后產生大量的細胞碎片,自身的免疫系統通過正常的耐受機制避免了這些細胞碎片激活不必要的免疫反應。


通過將疾病相關的抗原與紅細胞糖蛋白連接之后,在紅細胞免疫耐受的過程中也對疾病相關的抗原產生了耐受,從而達到了治療自身免疫病的目的。基于該平臺的藥物ANK-101治療多發性硬化已進展到IND階段,我們很快就能夠見到該技術在臨床上發揮的作用。


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圖3 OVA共價結合ERY1肽與紅細胞表面糖原識別介導免疫反應(來源:PNAS 2013, 110: E61)


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新銳名稱:NanoBlood

新銳技術:7 nm的血紅蛋白-PEG核殼結構仿生紅細胞功能


NanoBlood致力于開發一種多功能的納米紅細胞用來治療多種疾病。納米紅細胞實際上是一種具有神經保護作用的多聚羥基化聚乙二醇化血紅蛋白(PNPH),又名VitalHeme,它以7nm納米顆粒的形式呈現。如圖4所示,納米紅細胞主要由聚乙二醇外殼(藍色球)包裹的血紅蛋白以及內部的超氧化物歧化酶(SOD)(金色球)構成。納米紅細胞的SOD的活性能夠幫助清除血漿內過多的超氧化物。能夠在創傷性腦損傷(TBI)失血性休克(HS)和中風的患者中改善血流和供氧,對于挽救患者的生命具有重大意義。


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圖4 7 nm的血紅蛋白-PEG核殼結構仿生紅細胞功能

(來源:NanoBlood官網)



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新銳名稱:Arytha Biosciences

新銳技術:利用天然的紅細胞膜制備納米顆粒,模擬紅細胞的關鍵特性


美國加利福尼亞州一家專注于研發納米技術的生物科技公司,主要開發納米顆粒(100nm左右或者更小)模擬活細胞和有機體的特性和功能。Arytha Biosciences主要使用天然的紅細胞膜包裹人造納米粒子,就像納米粒子穿了一件細胞膜的外衣,具有納米粒子以及細胞膜的雙重特性(圖5)。這樣的仿生平臺呈現了多種創新治療策略。目前處于早期開發階段的nanosponge vaccine藥物,主要用于預防或治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染。

 

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圖5 天然細胞膜包覆納米顆粒偽裝紅細胞遞送藥物(來源:Arytha Biosciences官網)


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新銳名稱:Cello

新銳技術:開發用于癌癥治療的紅細胞膜包覆的納米顆粒制劑


Arytha Biosciences的子公司,由加州大學圣地亞哥分校的張良方教授于2016年創立,其旨在開發用于癌癥治療的紅細胞膜包覆的納米顆粒制劑(圖6)。與傳統的化療藥物相比,這些納米顆粒有望更安全、更有效地給藥。基于仿生的理念,直接從紅細胞中提取細胞膜包覆納米顆粒,而天然的紅細胞膜賦予納米顆粒逃避人體免疫系統的能力,并在血液中循環很長時間,從而提高了藥物有效負載和靶向遞送的可能性。公司產品管線主要包括CE001、CE002、CE003、CE004、CE005,用于結直腸、胰腺、乳腺、卵巢、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、實體瘤的治療,目前均處于臨床前開發階段。

 

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圖6 Cello公司開發的紅細胞膜包覆的納米顆粒用于腫瘤的治療(來源:Cello官網)



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新銳名稱:RxMP

新銳技術:紅細胞衍生微顆粒的新型止血劑


一家私人控股公司,其技術是由出血疾病和血小板功能方面的專家Yeon Ahn和Wenche Jy博士共同發明。RxMP公司通過邁阿密大學的許可,擁有這項技術的全球獨家權利。RxMP Therapeutics正在開發新型止血劑,旨在阻止或防止過度出血,從而減少對輸血的需求。基于廉價制造的紅細胞微粒(RMPs),該制劑被單獨或局部用于加速凝血過程。潛在的應用包括手術、創傷、原發性或獲得性出血疾病,包括化療或使用不可逆抗凝藥物引起的出血,目前有2個藥物處于早期開發階段。



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新銳名稱:Plasticell

新銳技術:誘導多能干細胞分化紅細胞技術


一家利用CombiCult?組合篩選技術提供造血干細胞擴增技術(視頻)以及多能誘導干細胞分化產生紅細胞、血小板以及免疫細胞推進創新療法的公司。造血干細胞移植是迄今為止最成功、應用最廣泛的干細胞治療方法。它用于治療由于疾病或化療放療而損害了內源性免疫系統的情況。造血干細胞(HSC)可從外周血(mPB)、骨髓(BM)或臍帶血(CB)中獲得,其中臍帶血提供了相對較高的干細胞比例和顯著降低排斥風險。


Plasticell已開發出強大的培養基組合物,可將造血干細胞體外擴增500倍,并正在開發符合GMP的生產工藝,包括細胞擴增和分化、基因轉導和蛋白質生產,以及為藥物篩選提供最佳的實驗室方案。目前基于誘導多能干細胞分化為紅細胞用于貧血癥的藥物處于早期研發階段。



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新銳名稱:Rubius Therapeutics

新銳技術:造血干細胞誘導分化紅細胞,產生治療性蛋白


Rubius Therapeutics,2013年由麻省理工學院和Flagship Pioneering聯合成立。不同于上述公司“改造成熟的紅細胞”,Rubius利用造血干細胞和基因編輯技術“創造新的紅細胞”。在Rubius,研發人員們利用其平臺,想要將捐獻者的造血干細胞轉變為去核的紅細胞,這些紅細胞能表達多種關鍵的蛋白質。就像許多新藥有多種有效成分一樣,這些紅細胞表達的蛋白質也能從多個方面起到抗癌的作用。比如,它們可以同時抑制免疫檢查點,并對T細胞進行共激活。


目前Rubius紅細胞平臺技術衍生出三種不同應用——紅細胞內部表達代謝酶,形成生物反應器,作為長效的酶替代療法用于罕見病;紅細胞表面表達免疫激活信號或腫瘤殺傷物質用于腫瘤免疫治療;紅細胞表面表達免疫耐受或中和性物質用于自身免疫性疾病治療。Rubius先導產品RTX-134用于苯丙酮尿癥的酶替代療法將于2019年中旬啟動臨床。另一個候選藥物RTX-240,是一種共表達免疫刺激單元4-1BB配體和IL-15的紅細胞療法,動物實驗表明RTX-240具有較強的免疫刺激和抗腫瘤活性,且無毒副作用。預計于2020年展開對實體瘤患者臨床試驗(Dugast, A. et al. 2019 AACR, Abstract:3256)。


這種基于通用型造血干細胞的技術,使得Rubius能夠規模化生產即用型紅細胞藥物。利用單一供體的造血干細胞,Rubius能夠規模化生產100倍~1000倍劑量的即用型紅細胞藥物,而不再局限于個體治療。預計到2020年,Rubius細胞培養產能將超過18,000 L/月,實現紅細胞藥物大規模量產,大大降低了生產成本,減輕患者負擔。


們期待紅細胞療法為藥物遞送技術、細胞治療以及基因治療等創新療法帶來一場新的革命,讓患者早日用上更好藥物。


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